Impacto da expressão de ebv, pd-1 e pd-l1 na sobrevida global e livre de eventos em pacientes infanto-juvenis com linfoma de hodgkin de centro de referência em oncologia em Recife (Brasil)

Abstract

Objetivos: O Linfoma de Hodgkin (LH) representa cerca de 8,4% dos cânceres pediátricos no Brasil, porém as características moleculares alteradas do LH ainda não são totalmente elucidadas. Biomarcadores têm sido avaliados para compreensão da patogênese do LH e possíveis aplicações clínicas. Materiais e Métodos: Foi construída coorte retrospectiva de pacientes com diagnóstico de LH (até 18 anos), admitidos no Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira, de 1996-2014 que possuíam blocos de parafina disponíveis. Foram obtidas informações clínicas e de desfecho em prontuário. Os experimentos de imunohistoquímica (IHQ) foram feitos com anticorpos anti-LMP1 (Monoclonal Anti-EBV, LMP clones CS.1-4); Anti-PD-1 (Monoclonal Anti-PD-1, clone NAT105); e anti-PD-L1 (Monoclonal Anti-PD-L1, clone ABM4E54). Foi realizada análise qualitativa das lâminas por dois observadores, e análise quantitativa das lâminas com determinação de valor em pixel pelo programa GIMP, e definição de valor de ponto de corte por curva ROC para desfecho desfavorável. Foi realizada descrição e associação das análises quantitativas e qualitativas das lâminas de IHQ com desfecho desfavorável (óbito+recaída), resposta ao tratamento e estadio por teste exato de Fisher. Foi analisada sobrevida geral (SG) e sobrevida livre de eventos (SLE) por Kaplan-Meier (período de censura=60 meses). Os programas SPSS e GraphPad Prism foram utilizados, considerando P≤0,05. Resultados: Os pacientes EBVs negativos exibiram tendência para redução da SG (P=0,080) e da SLE (P=0,060). O ponto de corte selecionado para PD-1 foi de 37.943 pixels (1,2% de positividade no tecido, sensibilidade=80%; especificidade=87,9%) e para PD-L1 foi de 44.065 pixels (1,4% de positividade; sensibilidade=80%; especificidade=84,8%). A expressão de PD-1>1,2% foi associada a estadio precoce (P=0,001). A positividade de PD-1<1,2% agregado ao PD-L1>1,2% no tecido foi associado a estadio tardio(P=0,003) e à diminuição da SG(P=0,046). O PD- 1>1,2% no tecido associado ao aumento de PD-L1 apresentou relação com características de melhor prognóstico (menor taxa de óbito(P=0,057) e aumento de SLE(P=0,028); quando PD-L1>1,4%, houve associação com estadio precoce(P=0,050), e aumento de SG(P=0,029)). Discussão: O status do PD-1 agregado ao aumento do PD-L1 mostrou impacto na sobrevida e prognóstico neste estudo. Isto pode ter ocorrido devido a resposta imune exacerbada que provoca um infiltrado inflamatório intenso, visto que com a redução de PD-1 há menos interação desta com o PD-L1, o que pode levar a maior ativação de linfócitos T. Outros estudos sugerem haver uma relação entre a ocorrência de LH e doenças autoimunes em crianças. Conclusão: A baixa expressão do PD-1 agregada ao aumento de expressão do PD-L1 foi associada à redução da SG e estadio tardio. Também foi demonstrada associação entre uma maior expressão de PD-1 juntamente com PD-L1 e a melhora na SG e SLE, diminuição da ocorrência de óbito e estadio precoce.